На сьогоднішній день, згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), стійкість до антимікробних препаратів є однією з надзвичайніших ситуацій у сфері охорони здоров’я. Зокрема, згідно з інформацією Центру з контролю та профілактики захворювань США (Centre for Disease Control & Prevention — CDC), щорічно на території Сполучених Штатів Америки реєструється близько 2 868 700 інфекцій, що спричинені антибіотикорезистентними формами бактерій та грибів і 35 900 смертей, прямою причиною яких є антибіотикорезистентні мікроорганізми. Стійкість до протимікробних препаратів є серйозною проблемою також для громадської охорони здоров’я в Європейському регіоні ВООЗ. За оцінками Європейського Союзу/Європейської економічної зони (ЄС/ЄЕЗ), щороку реєструється понад 670 000 інфекцій, які спричинені стійкими до антибіотиків бактеріями, та приблизно 33 000 людей помирають від прямої дії антибіотикорезистентних форм мікроорганізмів.
Ще до відкриття і масового використання перших антибіотиків у Європі почали застосувати бактеріофаги з метою лікування багатьох інфекційних хвороб. Бактеріофаги (або фаги) – це група вірусів, які здатні до специфічного розпізнавання, зв’язування та розмноження в бактеріальних клітинах-хазяїнах, викликаючи швидкий лізис клітин. Розрізняють літичні та помірні фаги. Літичні фаги, на відміну від помірних і ниткоподібних фагів, розмножуються в бактеріальній клітині та лізують її в кінці свого життєвого циклу, щоб вивільнити новоутворені фагові частинки. Віріон фага адсорбується на поверхні сприйнятливої клітини-хазяїна та вводить в неї геном, який бере на себе контроль за більшою частиною метаболічних процесів хазяїна та встановлює молекулярний механізм для реплікації і збору новоутворених фагів.
Бактеріофаги різноманітні за будовою. Фагові віріони можуть бути хвостатими, поліедричними, ниткоподібними або плеоморфними. Більшість містить дволанцюгову ДНК (dsDNA), менша кількість містить одноланцюгову ДНК (ssDNA) або одно або дволанцюгову РНК (ssRNA, dsRNA). У біосфері налічується приблизно 1031–1032 фагів, і вони відіграють важливу роль у регулюванні світової популяції бактерій. Приблизно 96% усіх відомих фагів є хвостатими, і вони представляють переважаючий терапевтичний тип фагів.
Застосування бактеріофагів з лікувальною метою отримало назву фаготерапії, і вона практикується у світі вже майже 100 років.
Відкриття бактеріофагів приписують франко-канадському мікробіологу Феліксу д’Ерелю у 1917 році, який працював на той час в Інституті Пастера в Парижі. Завдяки низці оригінальних випробувань та польових експериментів, д’Ерель виявив корисність бактеріофагів як антимікробних агентів, більш ефективних, ніж будь-який інший протимікробний агент, відомий на той час. Ф. д’Ерелю також належить ідея «фагової терапії» — використання переваг селективності фагів у клітинному знищенні патогенних бактерій, залишаючись абсолютно нешкідливим для клітин хазяїна. Ця модель мала зробити революцію у світі охорони здоров’я та стати «чарівною кулею», яка описана П. Ерліхом.
Однак випробовування фагів у ролі терапевтичних агентів у першій половині минулого століття було значно ускладнене низкою факторів: особливостями фізіології фагів (вузьке коло бактерій-хазяїв, на які вони діють, швидке виведення з організму, проблеми, які виникають при внутрішньовенному введенні тощо), відсутніми знаннями щодо таких явищ, як лізогенія, трансдукція, природні захисні механізми бактерій від вірусів тощо. Найбільший вплив на подальший розвиток фаготерапії мало відкриття та запровадження у медичну практику антибіотиків, перевівши дослідження фагів з прикладного на більш фундаментальний рівень.
Обнадійливі експериментальні дані, які отримані за останні два десятиліття, в поєднанні з тим фактом, що стійкість до протимікробних препаратів стала глобальною кризою, створили вікно можливостей для нового випробування фагової терапії, цього разу з використанням сучасних технологій і плацебо-контрольованих дизайнів клінічних випробувань.
В літературних джерелах описано ефективність використання бактеріофагів для лікування багатьох бактеріальних інфекцій. Найчастіше їх використовують при інфекціях шлунково-кишкового тракту, що зумовлені E. coli, Proteus sp., V. cholerae, Shigella sp., Salmonella sp.. Ефективність фаготерапії доведена також при трофічних виразках, хронічних ранах, діабетичній стопі та муковісцидозі. Все більшої уваги бактеріофагам приділяється у ортопедії та травматології при лікуванні інфекцій, що зумовлені антибіотикорезистентними мікроорганізмами, зокрема при протезуванні суглобів та важких хворобах кісток.
На сьогоднішній день перспективними є такі основні підходи до фагової терапії:
Фіксовані суміші (або коктейлі), які складаються із декількох бактеріофагів. Даний підхід реалізується шляхом формування набору різних комбінацій фагів, які здатні лізувати різні штами одного бактеріального виду або декількох видів бактеріальних патогенів. Основним недоліком таких препаратів є обмежений спектр літичної активності та розвиток резистентності у бактерій.
Персоналізована фагова терапія. Це дорогий та трудомісткий процес з індивідуалізованим алгоритмом відбору штамів бактеріофагів. Найчастіше персоналізована фагова терапія використовується у так званих фагових центрах, які останнім часом почали організовуватися у країнах Європи та США.
In vitro адаптована та генетично сконструйована фагова терапія. Використання сконструйованих генно-інженерним шляхом фагів надає унікальну можливість покращити фаги дикого типу з метою створення більш ефективних терапевтичних засобів для боротьби з бактеріальними патогенами.
В Україні виробляють бактеріофаги «Піофаг», активний до бактерій Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, та «Інтестіфаг», що діє на бактерії Shigella flexneri, Shigella sonnei, Salmonella enterica, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.
Фаготерапія це більш широке поняття, ніж просто альтернатива антибіотикам, оскільки бактеріофаги не тільки безпосередньо вбивають цільову бактеріальну популяцію, але також призводять до модифікацій структур та метаболізму бактеріальних клітин. Ці опосередковані фагом модифікації бактеріальної клітини можуть в подальшому зробити їх чутливими до антибіотиків. Також комбінація фагів і антибіотиків є перспективною стратегією зниження дози антибіотиків, впливаючи на формування антибіотикорезистентності під час лікування.
В умовах дійсно катастрофічної ситуації зі стримким набуттям бактеріями антибіотикорезистентності, альтернативний підхід до лікування важких бактеріальних інфекцій потребує особливого підходу. Необхідно детально дослідити питання безпеки використання бактеріофагів з лікувальною метою, їх фармакокінетику і фармакодинаміку. Потребують розробки уніфіковані протоколи лікування при різних інфекційних патологіях. Одним із найперспективніших напрямів застосування фагів є вивчення використання комбінацій бактеріофагів з антибіотиками. Великі перспективи відкриває і розробка генно-інженерних фагів.
У разі отримання позитивних результатів, фаготерапію можна буде успішно використовувати для лікування важких бактеріальних інфекцій, що спричинені антибіотикорезистентними бактеріями.
Плануючі в перспективі дослідження чутливості бактерій до бактеріофагів бактеріологічна лабораторія ДУ «Запорізький ОЦКПХ МОЗ» проводить дослідження біологічного матеріалу та визначення чутливості виділених ізолятів до антимікробних препаратів з визначенням механізмів резистентності відповідно зо стандарту EUCAST.
Матеріал підготувала лікар-бактеріолог вищої категорії Еліна Хандога